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引言
作为全球肿瘤领域顶尖学术会议，2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间 6 月 4 日圆满落幕。本届会议形式多样，世界一流的肿瘤学专家齐聚一堂，共襄盛举，披露国际前沿的临床肿瘤学研究成果和治疗技术。转移性乳腺癌领域的 Ⅲ 期临床试验 postMONARCH 研究重磅入选本次会议的 LBA 摘要（Abstract#LBA1001），会上，美国埃默里大学 Winship 癌症研究所 Kevin Kalinsky 教授就该研究的主要结局进行口头汇报[1]。会后，「丁香园肿瘤时间」特邀 Kevin Kalinsky 教授针对该研究细则、阿西贝利在 CDK 4/6 抑制剂治疗后进展的临床价值进行解读，与读者一同交流学习。
PostMONARCH：聚焦 CDK4/6 抑制剂 + ET 治疗进展的晚期乳腺癌人群
细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6（CDK4/6）抑制剂联合内分泌治疗（ET）是激素受体阳性（HR+）/人表皮因子受体 2 阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。有研究表明，在既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者疾病进展后，给予阿贝西利仍能延长其无进展生存期（PFS）；但既往 ASCO 年会上公布的相关真实世界研究数据并未取得一致的结果，CDK4/6 抑制剂联合 ET 后疾病进展患者的最佳后线治疗方案仍不明确。
为进一步验证该类患者人群在接受 CDK4/6 抑制剂联合 ET 治疗后继续使用这一联合方案的疗效及安全性，Kevin Kalinsky 教授等开展了postMONARCH 这一全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究。该研究纳入了来自 16 个国家 96 个临床中的 368 例既往接受 CDK 4/6 抑制剂 + 芳香化酶抑制剂（AI）作为初始治疗时发生疾病进展，或在 CDK4/6 抑制剂 + ET 作为早期辅助治疗时/后复发的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，并按照 1:1 的比例随机分配至阿贝西利 + 氟维司群组或安慰剂 + 氟维司群组。该研究的主要终点为研究者评估的 PFS，次要终点包括盲态独立中心审查（BICR） 评估的 PFS、总生存期（OS）、客观缓解率 （ORR）和安全性。在主要分析中，研究者采用 0.7 作为预设风险比（HR） ，以明确两组间的统计学差异。
图 1. postMONARCH 研究设计
中期分析：中位PFS延长 1.7 个月，6 个月 PFS 率提升 13%
Kevin Kalinsky 教授表示，本次研究汇报的 postMONARCH 研究中期分析显示，由研究者评估的阿贝西利 + 氟维司群治疗组的 PFS 较安慰剂 + 氟维司群对照组的 PFS 取得了显著改善（HR = 0.66；95%CI：0.48-0.91；p = 0.01），达到了预设的标准。
图 2. 中期分析：研究者评估的 PFS
主要研究终点分析中，阿贝西利 + 氟维司群治疗组 6 个月 PFS 率为 50%，安慰剂+氟维司群对照组为 37%，HR = 0.73（95%CI：0.57-0.95；p = 0.02）。
图 3. 主要终点分析：研究者评估的 6 个月 PFS 率
同时，BICR 评估的 PFS 也观察到一致的结果（HR = 0.55；95%CI：0.39-0.77；p = 0.0004）。
图 4. 次要终点分析：BICR 评估的 6 个月 PFS 率
此外，Kevin Kalinsky 教授等还进行了探索性分析，基因组亚组的数据进一步证实了即使在包括基线 ESR1 或 PIK3CA 突变患者在内的人群中，仍可观察到阿贝西利联合氟维司群方案一致的疗效获益。
图 5. 研究者评估的 PFS 亚组分析森林图
不仅如此，既往接受 CDK4/6 抑制剂治疗 12 个月和无内脏转移的两类关键患者人群也可从阿贝西利联合氟维司群治疗方案中取得显著获益。这也提示了阿贝西利 + 氟维司群或将为 30% 无靶向改变的晚期乳腺癌患者提供新的治疗策略。
CDK 4/6 抑制剂耐药困境：postMONARCH 提供方向，未来仍可期
当谈到 postMONARCH 是否能为当前 CDK 4/6 抑制剂耐药的困境提供可行的解决方案时，Kevin Kalinsky 教授提到，「基于 postMONARCH 的研究数据，我们不难得出这一结论，即阿贝西利联合氟维司群方案可显著改善既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者的临床获益。与此同时，我们对这一观点还需保持更为客观的态度。随着肿瘤精准治疗的迅速发展，在晚期乳腺癌领域，多种新兴的内分泌治疗、靶向治疗、CDK4/6 抑制剂和 PI3K 抑制剂不断推陈出新。因此，当我们站在 2024 年这一时间点展望未来，我相信，晚期乳腺癌领域的发展必将是百尺竿头，更进一步。
但当我们把视角放在当下，postMONARCH 研究取得了与既往阿西贝利单药研究一致的安全性数据：阿贝西利 + 氟维司群治疗组中 3 级及以上腹泻的发生率约为 4%，中性粒细胞减少症约为 25%；约三分之一的患者治疗期间经历了剂量调整（大多从 150 mg 减至 100 mg）；只有 6%的患者因阿西贝利治疗相关不良事件停药。目前，阿贝西利已广泛用于乳腺癌的辅助治疗，因此 postMONARCH 取得的阳性数据将为临床实践提供一定的指导价值，这也是此前该研究备受瞩目的主要原因」。
图 6. postMONARCH 研究的安全性分析
postMONARCH 生物标志物分析公布在即，EMBER-3 二线结果值得期待
提及 postMONARCH 未来的探索规划，Kevin Kalinsky 教授说，「首先，我们希望在今年下半年即将举行的肿瘤学会议上报告 postMONARCH 研究包括亚组及生物标志物分析在内的更为详尽的数据结果」。
除此以外，EMBER-3 作为一项旨在探索下一代口服选择性雌激素受体降解剂 （SERD）Imlunestrant 和研究者选择的内分泌治疗和 Imlunestrant + 阿贝西利用于既往接受过内分泌治疗的 HR+/HER 2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的 III 期、随机、大型临床试验非常值得关注，其研究结果的公布或将有助于晚期乳腺癌的二线标准治疗方案的确立。PostMONARCH 研究初步证实了 CDK4/6 抑制剂联合ET后疾病进展患者继续接受阿贝西利治疗有助于延长 PFS。
Kevin Kalinsky 教授表示，「未来我们还需在此基础上探索更多新的内分泌治疗、靶向治疗等新型疗法的潜在临床价值，以进一步改善晚期乳腺癌患者的生存获益」。
总结
本次 ASCO 年会上公布的 postMONARCH 研究主要结果分析证实了阿贝西利 + 氟维司群在既往接受过 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌的治疗价值，且安全性良好，停药率较低。未来，该研究后续亚组及生物标志物分析结果值得进一步关注。晚期乳腺癌领域的未来趋势为研发新药物、开创新疗法、开展大型随机对照研究等多种方式齐头并进，相信将为全球晚期乳腺癌患者带来更持久的生存获益。
整理：焰火在深海；编辑：Bree
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