抗凝治疗预防卒中是房颤治疗的基石，目前临床常用药物主要有直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOACs）、维生素 K 拮抗剂、肝素等。尽管 DOACs 已在有效性、安全性等方面有诸多优势，然而对出血风险的担忧仍限制了其临床长期应用。保证有效抗凝且不增加出血风险是抗凝治疗相关研究的重要方向。

越来越多证据表明，凝血因子 XI（factor XI，FXI）抑制剂可防止病理性血栓形成，但因允许组织因子途径保留止血功能，故机制上可能降低出血风险。基于这一特征，FXI 抑制剂是目前极具潜力的抗凝药物。

图 1：Abelacimab

Abelacimab 是一种新型、高选择性、全人源单克隆抗体，其通过结合 FXI 的催化结构域，而对 FXI 及其活性形式 FXIa 具有双重抑制作用。在 AHA 2023 大会上，Christian T Ruff 教授公布了 AZALEA-TIMI 71 临床试验研究结果，结果表明与利伐沙班相比，abelacimab 可显著降低房颤患者出血风险，这为今后房颤抗凝药物选择带来新希望。

研究方法

AZALEA-TIMI 71 研究是一项随机、阳性对照临床试验，旨在在有中、高度卒中风险的房颤患者中评估两种剂量的 abelacimab 相较于利伐沙班的安全性、耐受性。

研究纳入 ≥ 55 岁、CHA₂DS₂-VASc ≥ 4 分或 CHA₂DS₂-VASc 3 分且在应用抗板药物、CrCl ≤ 50 mL/min 的房颤患者。入选患者按照 1 : 1 : 1 随机分配至 abelacimab 150 mg QM 组、abelacimab 90 mg QM 组或利伐沙班 20 mg QD 组。

主要结局终点是严重出血或临床相关非严重出血事件（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）复合终点。研究计划持续至 166 例患者达到主要结局终点事件。

图 2：研究设计

研究结果

AZALEA-TIMI 71 研究于 2021 年 12 月完成入组，共纳入 1287 名患者（中位年龄 74 岁，44% 女性，中位 CHA2DS2-VASc 评分 5 分）。中位随访时间为 1.8 年（IQR 1.7～1.9）。

研究结果显示，治疗 3 个月后，abelacimab 150 mg、90 mg 剂量组的 FXI 抑制程度均超过 95%。

图 3：FXI 抑制程度

主要结局终点方面，与利伐沙班组相比，abelacimab 150 mg 和 90 mg 剂量组的结局终点事件（严重出血或临床相关非严重出血事件复合终点事件）发生风险较低：

Abelacimab 150 mg 剂量组的不良结局终点事件发生风险下降 67%（HR 0.33, 95%CI 0.19-0.55）；

Abelacimab 90 mg 剂量组的不良结局终点事件发生风险下降 77%（HR 0.23, 95%CI 0.13-0.42）。

图 4：生存分析结果

此外，研究进一步分析了 abelacimab 对各类出血事件（胃肠道出血、脑出血、CRNMB）发生风险的影响。结果表明，与利伐沙班相比，abelacimab 组胃肠道出血风险下降 93%、极大降低了胃肠道出血风险，CRNMB 风险也降低了 61%-75%。

图 5：出血事件分析

鉴于以上结果，由于 abelacimab 组出血风险显著降低，本研究于 2023 年 9 月 14 日在数据监测委员会建议下提前终止。

研究结论

AZALEA-TIMI 71 研究结果表明，与利伐沙班相比，Abelacimab 可显著降低房颤患者的出血风险。这一研究结果夯实了 Abelacimab 应用前景，为房颤患者带来巨大变革的全新抗凝治疗选择。

审核及点评专家

专家点评

房颤引发的脑卒中及血栓栓塞事件，会对房颤患者的健康造成重要危害。抗凝治疗是预防和治疗血栓栓塞的基石，NOACs 是目前指南推荐的非瓣膜病房颤的首选抗栓药物，有充足的循证医学证据。但使用 NOACs 仍是一把双刃剑，使用过程中的出血风险仍然是令人担忧的重要问题。

近年来，XI 因子抑制剂因其「阻断内源性血栓形成途径，但不影响外源性止血途径」而备受关注，Abelacimab 作为一种新型的 XI 因子抑制剂，与其他小分子抑制剂相比（如 Milvexian、Asundexian 等），可通过结合 FXI 的催化结构域，对 FXI 及其活性形式 FXIa 具有双重抑制作用。既往的 I 期临床研究证实 Abelacimab 使 APTT 和对 XI 因子的抑制作用呈剂量和时间依赖性增加，且安全性及耐受性较好。

2023 年 AHA 报道的 AZALEA-TIMI 71 研究，在有中、高度卒中风险（中位 CHA₂DS₂-VASc 评分 5 分）的房颤患者中评估两种剂量的 Abelacimab 相较于利伐沙班的安全性及耐受性。研究发现：与利伐沙班（20 mg/天）相比，90 mg/月及 150 mg/月剂量的 Abelacimab 均可显著降低房颤患者的大出血及临床相关非大出血事件。进一步分析显示，Abelacimab 可较利伐沙班可降低 93% 的胃肠道出血事件。该研究因其显著的临床效果而提前终止，为未来房颤患者的抗凝治疗带来新的曙光。

然而需要指出的是，AZALEA-TIMI 71 是一项 II 期临床研究，该研究暂未报道 Abelacimab 在预防卒中及血栓栓塞事件的相关数据。但本研究为 III 期临床研究奠定了坚实的基础，未来，非常期待 Abelacimab 在房颤卒中血栓事件及净获益方面的临床研究结果报道。这或将带来抗栓领域的重大变革。

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