2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国时间 5 月 31 日至 6 月 4 日在芝加哥盛大召开，作为世界上规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO 年会每年为全球肿瘤学者传递国际前沿的临床科研成果和肿瘤治疗知识，提供良好的学术与行业交流平台。中山大学肿瘤防治中心马骏院士团队刘需教授携 DIPPER 研究^[1]（摘要号：LBA6000）的数据在会上进行了口头报告。该研究入选了最新突破摘要（Late-breaking Abstract），不仅如此，DIPPER 研究还荣获了「ASCO 最佳研究」奖项。

「丁香园肿瘤时间」特邀刘需教授接受专访，深入解读 DIPPER 研究，探讨局部晚期鼻咽癌未来发展方向。

局部晚期鼻咽癌治疗后仍有 20% 复发或转移

免疫治疗获益未知，亟待探索

刘需教授提到：目前局部晚期鼻咽癌（locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma，LANPC）患者的标准治疗是诱导化疗联合同期放化疗^[2-3]，但仍有 20% 的病人会出现复发或转移^[4-5]，亟需要寻找新的治疗方法。NPC 既往又被称为淋巴上皮瘤样癌，它有丰富的淋巴细胞浸润，也就是俗语说的「热肿瘤」。目前，有 3 项大型 III 期研究证明在复发转移 NPC 的一线治疗中加用程序性死亡受体 -1（PD-1）抗体可以提高疗效^[6-8]，也有研究显示 III 期非小细胞肺癌和 III 期恶性黑色素瘤能从程序性死亡受体 -1/-配体 1（PD-1/PD-L1）抑制剂辅助治疗中获益^[9-10]，但 LANPC 辅助免疫治疗的价值尚未明确，亟需探索。

率先开展 PD-1 抑制剂用于 LANPC 辅助治疗

刘需教授表示，基于上述背景，中山大学癌症防治中心马骏院士率先领衔开展了 DIPPER 研究，这是一项开放标签的随机、对照、III 期临床研究，旨在评估 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗在根治性放化疗的基础上辅助治疗高危 LANPC 的疗效及安全性，研究在中国 11 个中心（中山大学肿瘤防治中心、中南大学湘雅医院、华中科技大学同济医院、广州市番禺中心医院、佛山市第一人民医院、福建省肿瘤医院、浙江省肿瘤医院、广西医科大学附属肿瘤医院、广州医科大学附属肿瘤医院、华中科技大学协和医院和贵州省肿瘤医院）招募高危 LANPC 患者（T4N1M0、T1-4N2-3M0），患者在完成标准的诱导化疗和同期放化疗后 6 周内，随机分为 2 组，试验组接受 12 个疗程的卡瑞利珠单抗辅助治疗，对照组接受观察随访。主要研究终点是无事件生存（EFS），次要终点包括无局部区域复发生存（LRRFS）、无远处转移生存（DMFS）、总生存期（OS）、不良反应、生活质量以及基于 PD-L1 CPS、治疗前 EBV-DNA 探索性标志物的亚组分析。

图 1.DIPPER 试验设计（来自讲者幻灯）

高危 LANPC 辅助卡瑞利珠单抗免疫治疗，3 年 EFS 率提高 10%，副反应轻微

获 2024 ASCO 最佳研究殊荣

刘需教授提到，从 2018 年 8 月至 2021 年 11 月，研究纳入了中国 11 家中心共 450 例患者，被随机分配到卡瑞利珠单抗组（n = 226）和标准治疗组（n = 224），中位随访时间为 39 个月。卡瑞利珠单抗较标准治疗组将患者的复发转移和死亡风险降低了 44% ，3 年 EFS 率从 77.3%提高到了 86.9%。

图 2.DIPPER 研究的 EFS（来自讲者幻灯）

卡瑞利珠单抗较标准治疗组将转移风险降低了 46%，3 年 DMFS 率从 84.5%提高到了 92.4%；复发风险降低了 47%，3 年 LRRFS 率从 87%提高到 92.8%。

图 3.DIPPER 研究的 DMFS 及 LRRFS（来自讲者幻灯）

刘需教授表示，研究中 81%的患者能够完成 12 疗程卡瑞利珠单抗治疗，并且接受辅助卡瑞利珠单抗治疗没有显著降低患者生活质量。

图 4.81%的患者完成 12 次卡瑞利珠单抗治疗（来自讲者幻灯）

图 5.DIPPER 研究中两组的生活质量（来自讲者幻灯）

不良反应方面，卡瑞利珠单抗组和标准治疗组的 3~4 级毒性反应发生率分别为 11.2% vs 3.2%。其中，卡瑞利珠单抗组 3~4 级毒性反应中有 8 例为免疫相关不良反应。

图 6.DIPPER 研究的 AEs（来自讲者幻灯）

刘需教授介绍，基于上述结果，DIPPER 研究入选了「ASCO 的最新突破摘要」，并获得「ASCO 最佳研究」殊荣。

DIPPER 研究为 LANPC 辅助治疗提供新选择

有望改变 LANPC 的临床实践

刘需教授表示，目前对于高风险 LANPC 患者，在完成放化疗后可以接受卡培他滨节拍辅助化疗。DIPPER 研究首次证明了辅助免疫治疗在高危 LANPC 中的价值，能显著降低复发转移的风险，同时毒性轻微，为 LANPC 患者提供辅助治疗新选择，有望改变 LANPC 的临床实践。

卡瑞利珠单抗辅助治疗安全且耐受性非常好

刘需教授指出，根据 DIPPER 的研究设计，辅助卡瑞利珠单抗用药 12 个疗程，每 3 周为一程，总的用药时间大约为 9 个月。虽然卡瑞利珠单抗组有 97% 的患者发生了可能与治疗相关不良反应，但最主要的是 1~2 级轻微的不良反应，3~4 级的不良反应发生率仅 11.2%。与卡瑞利珠单抗治疗最相关的反应性毛细血管增生，大部分反应性毛细血管增生不需要处理，停药后可以自行消退，一般不留下明显疤痕，如果有明显出血或者影响患者外貌，可考虑进行激光治疗。研究中有 81% 的患者能够完成方案规定的 12 次卡瑞利珠单抗治疗，耐受性非常好。

预测免疫治疗价值的标志物有待挖掘，以指导精准免疫治疗

刘需教授表示，DIPPER 研究显示无论 PD-L1 表达是阴性还是阳性，患者都能从卡瑞利珠单抗治疗中获益。EBV DNA 是鼻咽癌特异的 ctDNA，不管患者入组时 EBV DNA 是阳性还是阴性，也均能获益。因此有效的标志物还有待挖掘，DIPPER 研究开展过程中收集了患者的肿瘤和血液标本，目前正在开展转化研究，希望能够发现对免疫治疗有预测价值的标志物，指导精准免疫治疗。

总结与展望

DIPPER 研究显示高危 LANPC 患者（T4N1M0、T1-4N2-3M0）接受辅助卡瑞利珠单抗免疫治疗，复发转移和死亡风险显著降低 44%，3 年 EFS 率显著提高 9.6%，同时显著降低了 DMFS 率及 LRRFS 率，OS 暂无显著差异，有待长期随访。卡瑞利珠单抗副反应轻微，耐受性好，不显著降低患者的生活质量。DIPPER 研究为 LANPC 辅助治疗提供了新的选择，有望改变 LANPC 的临床实践。

通讯作者

马骏 院士

中国科学院生命科学和医学学部院士

中山大学肿瘤防治中心常务副院长、教授、博士生导师

致力于鼻咽癌临床分期

综合治疗及精确调强放射治疗等方面的研究

现任国务院学位委员会特种医学评议组召集人

第八届教育部科学技术委员会生命医学部委员

中国临床肿瘤协会鼻咽癌委员会首任主任委员

中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会主任委员

第一作者

刘需 教授

中山大学肿瘤医院放疗科副主任医师、硕士生导师

专业方向为头颈肿瘤和鼻咽癌的放射治疗

现任中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专业委员会委员

CSCO 鼻咽癌指南专家组成员和执笔人

代表性成果发表于Lancet（2 篇，1 篇实际第一，1 篇共同第一排第二）和 JAMA Oncol（2 篇，均为实际第一）

主持国自然青年项目等基金

指导学生撰写的论文荣获 ASCO 突破峰会（ASCO Breakthrough）的Abstact award（全球共 40 项）和 Merit award

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